Cancer treatment/ 항암 요법-5

<Antimetabolites- Pyrimidine analogues>

 

Pyrimidine analogues -> fluorouracil- > 5-FU / Cytarabine , Gemcitabine, Capecitabine 

 

 

Cytarabine 

 

피리미딘중 시티딘 유사체며 ,  Ara-CTP (3인산 NT)로 전환되어 활성화한다. 

 

다른 제제와 병용요법으로 AML- 혈액암 (성인)에 주로 사용한다. 

 

용량의존적으로 혈액학적 독성 ( 백혈구감소증, 혈소판 감소증 ) 이 존재한다. 

 

오심, 구토 유발

 

위장점관막, 구강점막 궤양으로 인해 설사등이 일어남 

 

flu-like syndrome - > 감기걸린것처럼 몸살이 날수있다. 

 

rash , 발진이 일어날수있다. 

 

혈액암에서 열은 굉장히 중요하게 생각해야할 요인이다. 혈액암에서 사용하는 항암제는 대부분 문제가 있는 혈구를 죽이기 위함이다. 따라서 혈구에 독성이 쎈 약물들을 사용한다. 열이 나는걸 확인하면, 병균과 싸울수있는 군대가 없는 상황인지, 아니면 단순히 약물때문에 기인한건지 판단을 할필요가있다. 

 

Gemcitabine 

 

cytarabine 처럼 TP를 형성하여 Active form이된다.  cytarabine과 구조적으로 거의 비슷하다. IV infusion을 통해 투여하고 세포막은 cytarabine보다 더 잘 통과하며, 간에서 대사되고 신장으로 배설된다. 

 

다양한 고형암에 사용하지만 주로 췌장암에 사용한다. 고형암에서는 first-line 급으로 사용하진않고 나중에 쓰는 약제이다. 

췌장암에 쓰는것도 상대적으로 좋을뿐 절대적으로 좋은 약은아니다. 췌장암을 잘잡는 약이 애초에 드물기 때문이다. 

(NSCLC, 유방암, 난소암 등에도 사용 가능) 

 

5-FU

가짜 pyrimidine 처럼 행동하여서 DNA 합성을 억제한다. 

간에서 대사가되어 5-dump가 되어 TS(thymidylate synthetase)를 억제한다. -> DNA 합성 저해 (thymidine 염기 제거) 

5-Fu는 DPD라는 효소에의해서 대사가 된다. ( 선천적으로 DPD enzyme의 활성이 낮은 환자가 존재한다. 이런사람들은 대사가 되지 않으므로 부작용을 겪을 확률이 더 올라간다.) - 따라서 5-FU를 투여하기전에 DPD enzyme의 활성정도를 체크할필요가있다. 

 

주로 유방암 및 위장암종류(위암, 대장암 등) 에 사용한다. 

 

s-phase 특정 항암제의 경우 IV를 연속적으로 주는 CIV가 효과적이지만 IV bolus로 주는경우도 많다. 

 

IV bolus로 줄경우 용량의존적으로 혈액학적 독성이 심하다. 특이하게도 CIV로 줄경우에는 hand - foot syndrome 과 설사가 심하게 나타난다. 물론 상대적인거지 다른 투여경로의 독성이 나타나지 않는것은 아니다. 

(hand- foot syndrome-> 처음에는 간질간질하고 붉어지다가 이후 통증및 피부손상) 

위장암에 대해서 사용할경우 적어도 6개월은 사용하는데, 이럴때 광과민성, 피부색 변화, 손톱변화등이 나타날수있다. 

 

 

Capecitabine(Xeloda) - 경구제라서 개이득- 

 

5-FU의 전구물질 , 선택적으로 종양세포에 활성화되어 target theraphy의 원조격인 약물이다 

 

capecitabine은 step을 3단계 거쳐서 5-FU 로 변화하는데 . 마지막 3번째 단계는 암세포에서 더 발현을 많이한다. 
따라서 정상세포 독성이 5-FU보다 덜하다는 특징이다(혈액학적 독성 측면) . 하지만 왠지모르게 hand-foot syndrome이 더 강하게 나타난다. 용량의존적으로 hand -foot syndrome이 일어나고 설사도 마찬가지로 일어날수있다. 추가적으로 발진 및 CINV, fatigue가 일어날수있다. 

 

 

Azacytidine(Vidaza) , Decitabine ( Dacogen) 

 

DNA에 직접적으로 작용하거나 DNA methyltransferase를 억제하여 DNA의 메틸화를 막는다. -> 세포사멸 

DNA 메틸화는 DNA를 안정화시킨다는 특징이 있다. 

 

두약물 모두 골수 이형성증(MDS,  myelo- dysplastic syndrome ) - 비정상적인 혈구세포를 형성하는 질환에 사용한다. 

용량의존적으로 골수억제작용이 있다. 이 약을 처리할시 면역력 강화를 위한 약물을 투약 전후로 쌔게 깔아줘야한다. ( 예방적인 항생제 및 항진균제 등)

---

 

 

< Topoisomerase 1 inhibitor  > 

 

Irinotecan -  대장암 

 간에서 대사가 된다. irinotecan -> SN38(독소) -> SN-38G( inactive)(이상태로 담즙으로 제거 )  

 

SN38에서 SN-38G로 변환시켜서 배설을 해야함. 여기서 UGT1A1 이라는 효소가 필요한데 , UGT1A1의 활성이 높은 사람과 낮은사람이 존재한다. irinotecan을 사용하기전에 UGT1A1에 대한 발현을 확인하고 용량을 정한다.

 

생명을 위협하는 아주 심한 설사를 유발한다.  전해질 부족 ,  심하면 사망한다.  

지연성 및 급성 설사가 존재하는데 , 지연성은 약물 복용후 하루정도 지나서 발생하고 급성은 4-5시간 만에 발생한다. 

급성의 경우 loperamide로 대처하면되지만 지연성은 지사제로 해결이 안되서 atropine을 사용해야한다. 

이외에도 CINV, alopecia , rash 등이 일어날수있다. 

 

Topotecan - 소세포 폐암 

SCLC - first line이 아닌 조금 뒤에 사용하는 약물로 사용

cis platin과 병용시 순서를 잘지켜야한다. 

마찬가지로 CINV, alopecia ,설사등이 일어날수있다.  

 

<Topoisomerase 2 inhibitor > 

 

Anthracyclines - AML, 유방암 

 -안뜨라 사이클린 , rubicin으로 끝나는 약물 

-AML에서 Ara-C랑 set로 사용된다. 그리고 breast cancer에서 cyclophosphamide와 set로 사용된다. 

-Topo2 억제, 산소라디칼 형성, DNA intercalation  

-유방암 및 혈액암에 사용할수있다. 

-간대사가 되기때문에 간상태에 따라서 용량조절 필요 

-vesicant이기때문에 혈관 외누출시 피부손상 가능  - 1-2주일동안 6시간마다 99% DMSO 1-2ml 또는 dextrazoxane IV 사용

-골수억제 - 용량의존성 독성 존재 - 투여후 2주후에 혈구 감소증 바닥찍었다가 다시 올라옴. 

-구역 및 구토 

-심장독성- 용량의존성 독성 존재 - 심근병증, 심부전/ 급성또는 늦게 독성이 생길수있음 /dexrazoxane과 doxorubicin을 10:1 로사용 

-평생누적용량과 독성이 비례함.  -같은 약물이 아니라 같은계열도 포함됨 

-탈모유발가능 

  

Mitoxantrone 

-주로 유방암 치료 

- 용량의존적 혈액학적 독성

- 약물 주입후 24-48시간 후에 파란색 소변관찰 가능 

 

Etoposide

난소암, 정소암 , SCLC에 주로씀

용량의존적으로 골수억제 부작용존재. 

구역구토, 탈모 

IV는 30-60분동안 투여를 천천히해야 저혈압을 막을수있다. 

간기능에따른 용량조절이 필요하다 (빌리루빈 정상치는 0.7< x <1.4 )

 

 

<Antimicrotubules>

 

Vinca alkaloids -혈액암, 유방암 - 미세소관 합성 억제  

- vincristine(oncovine)  , vinblastine  (CHOP regime를 생각) 

- 간기능에 따른 용량조절 필요 

- vincristine이 최대 용량은 2mg weekly이다. 

- IT로 주면 절대안된다. 

- vesicant 특성이있음. 누출시 warm pack + hyaluronidase 1ml 해독제 필요->빨리 스며들게한다. 

- doxorubicin과같은 Anthracycline은 ice pack을 사용함으로써 -> 주변 혈관을 수축시켜서 더 퍼지지 않게한다. 

 

Vincristine(oncovine) 

- 용량의존적으로, 신경독성, 변비증상이 있음 -> 절대 IT경로로 투여하지 않는다. 

- 드물게 골수억제를 야기한다.  

- SIADH 항이뇨 호르몬 부적합 분비 증후군 -> 저나트륨혈증을 유도한다.   

 

Vinblastine & Vinorelbine 

- 용량의존적으로 혈액학적 독성 존재 

- Vincristine과 마찬가지로 신경독성이 존재하여 constipation등이 일어날수있지만 Vincristine보다는 덜하다. 

 

Taxanes -미세소관 분해 억제 

-Docetaxel, paclitaxel 

 

Paclitaxel(Taxol) 

- 유방암, 난소암 등에 사용

- 간기능에 따른 용량 조정이 필요하다.

- 과민반응 예방위해 조금씩 증량. -추가적으로 dexamethasone 과 diphenhydramine, H2blocker를 투여한다 -> Paclitaxel 투여전 과민반응예방위해 투여 (premedication) 

- 용량의존적으로 혈액학적 독성 (백혈구감소증 존재 ) 

- 탈모증, 심독성 존재. 

 

Docetaxel (TaxoTere) 

- 유방암, 난소암 등에 사용 

- 중증 간장애시 금기  ( 구체적인 수치가 존재 T.bil >= 1.4 일때 바로 투여중지 ) UPPERLIMIT같은경우 

- 수분저류를 예방하기위해서 PRE, POST medication 진행 - Dexamethasone 8mg을 투여 하루전에 처리하고 투여후 2일 연속으로 처리한다. 

- 용량의존적으로 혈액학적 독성이 존재함. 

- 말초 부종, 신경독성, 과민반응 등이 일어날수있음. 

 

<Hormonal agents>

 

- Antiestrogens -> Tamoxifen , Anastrozole, Letrozole , Exemestane -> 유방암 타겟  

- LHRH agonist ,  antagonist - Goserelin , Leuprolide- 순간 생식세포 기능 suppression  

임신중에 암이 걸렸을때. 항암시 생식세포가 영구적으로 죽는다. 차후 임신계획에 영향을  줄수있음 .

항암중에 여성 생식세포 -suppression해서 해결해보자. 

- Antiandrogens -> 전립샘암 타겟 

 

Tamoxifen 

- estrogen receptor가 많은 암세포에 작용하여  inhibitor 역할을함. 

- 호르몬 제제이기때문에 갱년기증상이 나타남  estrogen 수치 떨어짐 .( 열감, 오심, 구토 ) 

-  자궁출혈, 뼈 통증, 생리주기 변화 , 두통

- 드물게 망막독성, 폐혈전색전증 위험있음. ( 특히나 risky한것은 warfarin 투여중인 사람) 

- 더 확인이 필요하지만 자궁내막 세포증식에 영향을 줄수있기도함. ( 장기간 복용하는경우) 

 

호르몬제제 -aromatse inhibitor ex) anastrazole, metrozole -> 성호르몬 합성 단계에서 특정단계를 억제하거나 

비선택적으로 억제함. -> non-selective한것은 부작용이 크기때문에 대체적으로 선택적으로 억제함. 

 

 

selective aromatase inhibitor 

 

Anastrozole, Letrozole , Exemestane 

 

- 유방암, 폐경후 ER 이 존재하는 여성에게 사용 ( 폐경전 ER 존재 유방암은, Tamoxifen) 

- 위장관 질환, 안면 열감, 폐혈전색전증 같은 독성 존재 (갱년기증상같은 느낌) 

- 몸무게증가, 부종 

-관절통증, 관절염 및 근골격계 부작용 

- 거의 최소 5년동안 투여하기 때문에 골밀도 검사가 필요하다. 

 

LHRH Agonist 

 

Goserelin, leuprolide 

-> 시상하부에 직접적으로 결합함으로써 , 순간적으로 LH와 FSH를 폭발적으로 분비 -> 음성 feedback 강하게 일으킴 -> 

Testosterone, Estrogen, progesteron이 더이상 안나옴. -> 생식세포 암종에 도움이됨. 

위장관질환 , 열감등 갱년기 증상 부작용 

 

GnRH Antagonist

 

 순수하게 antagonist로서 작용 

 

Degarelix 

GnRH에 경쟁적으로 행동하여 long acting으로 작용

전립선 또는 유방암에 사용 

 

 

Antiandrogens -> 전립샘 testosterone Receptor에 작용 

 

Flutamide, Bicalutamide, Nilutamide

 ( 말초에 있는 테스토스테론 R )  

LHRH analogs -> 중추에 순간적으로 자극 -> freezing 

열감, 간수치 증가, 구역구토 가능