Cancer treatment/ 항암 요법 -4

<Alkylating agents - Nitrosourea>

 

- 주로 brain cancer에 사용하고 다른 항암제에 비해 굉장히 지질친화적(BBB통과 가능)이다. 

 

- 다른 alkylating agents와 cross-reactive 하지 않는다.  

 

- Carmustine, Lomustine 같은 약물이 nitrosourea에 해당되고, 용량의존적으로 골수억제 부작용이 있고 
4주마다 Nadir상황이 올수있다. 

 

Nadir -> 항암제 투여후에 ANC(혈구)가 점점 떨어진다  대충 5,6주 정도 지나면 면역계가 완전히 파괴되어서 일상생활이 

잘 안된다. ( 500 미만으로 ANC 수치가 바닥칠 때를 Nadir라고 한다.) / 보통 항암제 처리하면 2주정도뒤에 바닥을 치지만

이 Nitrosourea 같은경우는 4주 뒤에 바닥을 친다. 

 

- 매우 심한 구역, 구토 유발 

 

- 폐독성이 존재한다. 

 

<Alkylating agents -Alkyl sulfonates >

 

Busulfan(Myleran)

 

- 조혈모세포 이식할때  cyclophosphamide와 같이 처리하는 경우가 많음 

- N mustard에 비해서 덜 활성이 나타남. 

 

- 고용량 사용시 seizure이 일어날 수 있기 때문에, phenytoin으로 예방할 수 있다. 

 

- 굉장히 선택적으로 골수성 과립구를  억제한다. - 아무래도 골수억제 독성이 있으니까..

 

여기까지가 Alkylating agents (NCCS) 이었다.

 

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< Antimetabolites>  

 

경쟁적으로 효소를 저해해서 DNA 와 RNA 합성을 저해하는 cell cycle specific 약물이다. (s기)

 

Cell cycle specific 한 약물이면 continuous IV를 진행해야한다. 

이에 해당되는 약물의 종류는 총 3가지로 

 

Folate antagonits - methotrexate , pemetrexed 

 

Purine analogues - Mercaptopurine, thioguanine, fludarabine 등 

 

Pyrimidine analogues- cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, capecitabine 등 

 

이렇게 존재한다. 

 

Folate는 DNA와 RNA 합성에 중요한 원료물질이며  , purine, pyrimidine 유사체는 유사체로써 DNA 합성을 방해한다.

 

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< Antimetabolites - Folate antagonists >

 

MTX- Methotrexate 

 

- 엽산(folic acid)의 유사체 

 

- Dihydrofolic acid reductase  (DHFR)의  저해제이다. 

 

folic acid -> dihydrofolic acid ( DHF)  -> tetrahydrofolic acid (THF) 

 

DHF -> THF 진행되는 과정에서 DHFR가 필요하다. 이 효소를 억제하여 THF가 형성되는 것을 막고 

 

이로 인해 DNA 및 RNA 합성이 저해된다. 

 

 

 

MTX 적응증은?  용량용법은?

 

백혈병 및 림프종 같은 혈액암에도 쓸 수 있고 , 유방암 방광암 골수암 등  고형암에도 사용할 수 있다. 

 

MTX는 다양한 경로로 투여가 가능하다. - > IV, IT , PO 

 

만일 MTX를 고용량으로 투여해야된다면 ( 500~ 1000mg/m2) leucovorine rescue라는 것을 진행해야 한다. 

왜냐하면 고용량으로  MTX를 투여할 경우 혈중농도에 높게 유지되는 것이 길어져 folic acid의 정상적인 반응을 과도하게 

 

막고 강한 부작용이 진행되기 때문이다. (저용량으로 MTX를 투여할때는 굳이 rescue를 안 해도 된다. 100mg /m2 이하 ) 

 

 

leucovorin rescue란? 

 

leucovorin은 folic acid의 환원형으로 tetrahydro folic acid의 역할을 대신해주는 중간체이다. 따라서 MTX에 의해 DHFR가 

 

저해되어도 다시 정상기전을 복구할수있다. 

 

적어도 MTX 투여 36시간 전에 leucovorin rescue를 진행해야하고 

6시간마다 10mg/m2 IV 나 15mg/m2 PO로 투여해야 한다. -> MTX 농도가 특정수치로 떨어질 때까지 진행
( MTX 혈중농도가 0.05, 0.1 uM 이하가 될 때까지) 

 

 

MTX의 독성 및 약물 상호작용?

 

혈액학적 독성이 존재한다 - leukopenia, thrombocytopenia 

고용량으로 사용 시 신장 세뇨관 괴사가 가능하다. ( 이럴 경우, 소변을 알칼리화시키거나 물을 많이 먹어 잘 배설되게끔 하면 좋다. ) 

MTX는 혈장 단백질과 결합하기 때문에 다른 혈장단백질과 결합하는 약물인 Aspirin, carbamazepin , phenytoin 등 과 경쟁적으로 작용할 수 있다. 따라서 이러한 약물들과 병용 시에 MTX 혈중농도가 높게 유지될 수 있으므로 조심! 

 

NSAIDS와 같이 병용할 경우 신장배설을 경쟁적으로 하기 때문에 , MTX의 혈중농도가 높아질 수 있다. 다만 주로 MTX는 혈액암환자들이 쓰는데 , 그런 환자 들은 대부분 NSAIDS를 사용하지 않는다. -> NSAID의 부작용 중 하나가 platelet를 억제함. 

 

MTX는 소변이 알칼리화되어야 잘 배설되는데 ,  Vitamin C를 먹으면 소변이 산성화 되어 MTX 배설이 잘 되지 않음. but 이 정도로 되려면 vitamin C를 거의 2g 정도는 먹어야 그렇게 됨.. 

 

MTX는 우리 몸의 3rd space로 잘 이행된다. ( 복수, 부종등이 일어날 수 있음) 

따라서 복수 같은 증상이 나타나지 않게 하기 위해 충분히 MTX농도를 낮춰줘야 한다. ( leucovorin rescue) 

 

MTX는 용량의존적으로 혈액독성이 존재하기 때문에 꾸준히 Complete blood count- 혈구, 혈소판 등 모든 혈액구성검사를 진행해야한다. 또한 신장배설되기 때문에 CrCl, Scr , BUN 수치검사와 간기능검사 및 폐 X-ray 또한 주기적으로  진행해야 한다. 

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<Antimetabolites- Purine analogues >

 

6-TG, 6-MP  ( thioguanine, mercaptopurine )

 

구아닌 구조 유사체이다. 주로 혈액암에 많이 쓰이는데 , 성인보다는 소아의 혈액암에 많이 쓰인다. 

(성인은 AML , ALL 모두가능. 소아는 주로 ALL) 

 

혈액암에 많이 사용한다는 것은 용량의존적으로 혈액학적 독성도 존재한다는 뜻이다. - 비실비실한 백혈구를 죽이는 것이므로..  따라서 백혈구감소증 또는 혈소판 감소증이 일어날 수 있다.  

추가적으로 위장독성, 간독성이 존재하는데, 간독성에서는 mercaptopurine이 thioguanine보다 더 강한 독성을 보인다. 

 

6-mercaptopurine은 Xanthine oxidase에 의해서 불활성화(대사) 된다. / Xanthine oxidase를 억제하는 약물 중에 allopurine(통풍약)이 존재하는데, 이럴 경우 6-MP의 혈중농도가 높아져 문제가 발생할 수 있다. 

근데, 암환자가 통풍약을 먹는 경우가 있을까? 답은 있다이다. 암세포가 죽으면 purine , pyrimidine 등 유전물질이 쏟아져 나오는데 이런 것을 통풍약으로 제거할 필요가 있다. 따라서 병용하게 되는 경우를 주의해야 한다. 

 

이외에도 fludarabine, cladribine이 존재하는데 이 약물들의 적응증은 국내에 많지 않은 NHL, CLL 환자를 대상으로 하기 때문에 가볍게 혈액암에 사용하는구나라고 생각하고 넘어가면 된다.