대사의 역할
대사는 지용성이 큰 물질을 친수성이 큰물질로 전환시키는 과정이다.
최종으로 이러한 물질들을 소변이나 대변으로 배출하게되고,
이러한 장치가 없다면 독성이 있는 물질들이 체내에 평생 머무르면서
안좋은 영향을 끼치게 된다.
-> 대사의 이해는 독성의 발현을 이해하는데 필수적!
대사는 왜 중요할까?
* 약물이 대사되면서 약효가 소실되거나, 배설이 될수있음.
* 전구체에서는 약효가 없었지만 대사가 됨으로써 전구약물이 활성화됨.
* 약물 뿐만아니라 화학물질도 활성화됨
* 독성물질이 불활성화됨. ex) 아세트아미노펜 -> 독성대사체가 되서 독성이 생길수도있지만,
무독화시키는 대사체도 존재.
대사반응
* 1상반응(phase 1 reaction) -> 산화 , 환원 ,가수분해 반응을 통하여 약한 친수성 관능기 (functional group)을 도입
* 2상반응(Phase 2 reaction) -> 친수성이 매우 큰 물질
ex) Glucuronic acid, Sulfate , amino acid, Glutathione 등을
기질에 붙여 기질의 친수성을 크게 증가시켜 배설이 쉽게 되도록 하는 반응.
-> 아세트아미노펜의 대사과정.. 왜 부작용이 일어날까?
글루타치온과같은 물질이 무독화시킬수만 있다면 크게 문제가 되지 않지만
글루타치온이 이미 과량의 아세트아미노펜을 무독화시키고 있다면 그 초과량은 그대로 독성으로 다가올수있다.
-> 1상 대사의 특성을 알아보자
*가수분해 ( 대표적 효소 : Carboxylesterase(CES) , Cholinesterase 등.. )
약물 clopidogrel이 CES 효소에의해 가수분해됨으로써 무독성 물질로 변모하는 과정
하지만 모든 물질이 무독성 물질로만 변모되는것이 아닌 독성물질로 다시 재생성 될수가있다.
예를들어 탄 물질에 함유되어있는 benzopyrene같은경우 발암을 일으킬수있는 물질로 알려져있는데
어떻게 그럴수있는지 보면..
분명히 에폭사이드를 제거할수있는 효소에의해 무독성물질이 만들어지다가
다시 재생성되어 독성 대사체가 형성됨을 볼수있다.
이렇게 생성된 독성 대사체는 DNA와 결합하여 발암이 가능하다는것이다..
이렇듯 대사 반응로 분명히 무독화 물질이 만들어짐에도
또 다른 효소에의해 다시 독성대사체가 만들어지는..무척어이없는 상황이 벌어지기도한다.
이외에도 irinotecan이라는 약물이 간에서 불활성화되지만
담즙분비에 의해 장으로 빠져나감으로써 장내세균에 의해 다시활성화되는 경우도 존재한다..
이외에도 1상반응에는 환원 및 산화반응이 존재한다.
환원반응에는 대표적으로 Azo기, nitro기 , carbonyl기 환원등이 있고
산화반응에는 대표적으로 CYP단백질, FMO , ADH, ALDH 효소등에 의한 반응이 존재한다.
FMO는 Amphetamine(필로폰)과같은 마약류의 해독에 관여하며
ADH나 ALDH는 우리가 좋아하는 술을 해독하는데에 관여한다.
여담)
여기서 재밌는 사실은 이러한 효소의 변이에의해서 술먹고 얼굴이 빨개지는 사람이 생긴다는것이다 ㅋㅋㅋ..
ethanol(에탄올) 이 ADH를 거쳐서 Acetaldehyde(아세트 알데히드) 가 되고
Acetaldehyde가 ALDH에 의해서 Aceticacid (아세트산)이 되서 최종적으로 해독이되는건데
아시아인중에 많은사람이 ALDH 변이형 효소를 갖고있어서
Acetaldehyde가 체내에 축적되어 홍반이 생긴다는것이다.
(주변에 술을 조금 먹기만하면 얼굴이 빨개지고 하는 사람에게 알려주도록 하자. )
이외에도 산화반응에는 Peroxidase에 의한 산화반응이나 MAO 효소에 의한 산화반응 등이 있다.
특히 CYP P450은 정말 많은 독성물질의 해독에 관여하는데,
대표적으로 CYP3A4, CYP2D6가 있다.CYP 2D6는 간에서 발현을 덜 하지만
상당수의 약물이 해당효소에 의해 대사되기때문에 주목할만하다.
CYP 매개 산화반응은 너무나 다양해서 모두 다룰수없다.
지방족 및 방향족에 수산화반응을 하거나 암을 유발하는 Epoxdie 를 생성시켜
차후 epoxide hydroxylase에 의해 해독되는과정에 관여하거나
hetero 원자의 산화, dealkylation 반응 등에 관여한다.
다시한번 강조하지만.. CYP에의해 독성물질이 해독되기도하지만
물질에따라 독성물질 생성에도 도움을 줄수있다는것을잊지말자.
> 2상 대사의 특성을 알아보자
2상대사-포합반응 / 수용성을 높여서 배설되게 도움을줌.
포합반응-> 대사종류가 많은데 어떤관능기가 작용하는지?
어떤 효소가 작용하는지? 보조인자가 많이 관여하는데, 어떤 보조인자가 관여하는지?를 주목하면 좋다.
1. Glucuronic acid 포합 - glucuronidation (글루쿠론산화)
효소 : UGT / 보조인자: UDP-GA( UGT가 보조인자에 존재하는 Glucuronic acid를 다른 분자의 관능기에 붙여줌)
(배설 UP)
2. Sulfonation, Sulfation
효소: SULT/ 보조인자: PAPS ( SULT가 보조인자에 존재하는 황산기를 다른 분자의 관능기에 붙여줌 )
(기본적으로 독성물질의 배설을 돕지만, 황산기가 분자에서 잘 이탈할수있는 치환기이기때문에,
분자에서 이탈하게되면 Carbonium ion이나 nitrenium ion으로 됨으로써 독성이 나타날수있다.)
ex) 2-AAF, safrole ,DMBA
보조인자인 PAPS는 체내에 많은 편은 아니기때문에, 글루쿠론산보다 더 친화력이 높게 작용하지만,
양적인 문제로 독성물질에 많이 결합할수는 없다.
이러한 예로 아세트아미노펜의 2상 대사를 생각해볼수있는데,
아세트아미노펜은 우선 글루쿠론산화와 sulfation와 둘다 가능하다.
하지만 저용량에서는 주로 sulfation이 되고 고용량에서는 글루쿠론산이 붙게된다는 특징이 존재한다.
3. Glutathione(글루타치온)
효소:GST/ 보조인자 없음/ 기질: 친전자성 물질
GST가 체내에 존재하는 글루타치온을 친전자성물질에 제공함으로써 무독화한다.
글루타치온은 글루탐산, 시스테인 ,글라이신 3종류의 아미노산으로 구성되어있다.
따라서 이러한 아미노산을 섭취해 고갈을 막아야 한다.글루타치온이 독성물질에 포합되면
이후 글루탐산, 글라이신이 제거되고 특정효소에의해 머캅토산이되어 배설된다.
예를들어 앞서말했던 cyp단백질에 의해 독성물질에 에폭사이드가 형성이되면
에폭사이드는 친전자성물질이기때문에 이것에 글루타치온이 포합되어 배설되는 방식으로 대사된다.
하지만 dichloromethane이나, dibromoethane 같은물질 같은경우
글루타치온과 포합되어 오히려 독성물질이 생성될수있다.
4. Acyl기 포합
효소: NAT/ 보조인자: acetyl coA / 기질: 방향족 아미노산 ,하이드라진, 설폰아마이드 유도체 등
NAT는 유전적 다형성이 많이 보고되고있다.
예를들어 항결핵약인 isoniazid는 NAT2에 의해서 대사가되는데
특정 사람은 slow acetylator를 갖고있는반면
어떤사람은Fast acetylator를 갖고있다. slow acetylator를 갖고있는 사람은
항결핵약의 대사를 느리게 진행시켜 무독화에 어려움을 갖는다.
그밖에도 aa 포합이 존재한다 .
이번 포스팅에선 독성물질 대사에 대한 가장 기본적인 1,2상반응 과 그 종류에 대하여 다뤄보았다.
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